Anemia en el niño: aplástica adquirida
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La AA es una enfermedad poco frecuente, más aún las formas congénitas. Se estima que la relación de AAA y congénita es de 3.6 ó 4.7 a 1.21 La enfermedad es mucho más frecuente en los amerindios y en el Lejano Oriente que en el resto del mundo, desconociéndose el motivo, pero se cree que existe una labilidad constitucional en las poblaciones mongoloides, aunque también se ha postulado a la desnutrición como otra causa alternativa.21
En el Hospital Infantil de México "Federico Gómez
", se observa un caso por cada 1000 egresos; en el Hospital de
Pediatría del Centro Médico Nacional
"Siglo XXI" y en el Instituto Nacional de Pediatría, se observan 1.4 y 0.9 casos por
cada 1000 egresos,
respectivamente, en tanto que en los distintos hospitales
pediátricos de Argentina, Chile, Venezuela y Costa Rica,
las frecuencias varían de 0.12 a 0.56 casos por cada 1000
egresos.21,
22,
25,
27
Como puede observarse, México se encuentra en el grupo de las naciones con mayor frecuencia de esta
enfermedad, teniendo en cuenta la elevada incidencia encontrada en los diferentes hospitales pediátricos
en los
que se investiga específicamente este problema.25,
26
La hematopoyesis normal ocurre en la MO dentro de un
microambiente especial constituido por espacios extravasculares soportados por células reticulares y
fibrillas
derivadas de las mismas. Los fibroblastos, las células grasas, los linfocitos y los nervios
completan o forman el
microambiente de la MO.22
Las células sanguíneas maduras
derivan de los precursores pluripotenciales. Estas células llamadas también tronco
pluripotenciales, tienen la
propiedad de replicarse sin diferenciarse o madurar, para
perpetuarse, durante todo el tiempo que permanecen en su
nicho primario; algunas de esas células abandonan este
nicho, maduran gradualmente y pierden entonces la capacidad
para autorrenovarse. Al encontrar un nicho secundario
apropiado, las células pluripotenciales se comprometen y diferencian hacia una línea celular
específica. Además de las interacciones celulares, de la autorrenovación de las células
tronco pluripotenciales, de
la maduración y diferenciación hacia cada una de las tres
líneas celulares, intervienen factores humorales como las
linfocinas y los factores estimulantes de colonias
hematopoyéticas.22,
27,
28
Los posibles mecanismos patogénicos en la AAA incluyen
los siguientes: 1.Disminución del número de
células
tronco pluripotenciales. 2.Residuo anormal de células
tronco pluripotenciales. 3.Inhibición humoral o celular
de las células tronco pluripotenciales normales o
modificadas. 4.Microambiente anormal de la MO. 5.
Ausencia de cofactores hematopoyéticos humorales o celulares.
Se conocen dos tipos de factores etiológicos.26
1.Un grupo formado por medicamentos, substancias químicas y
físicas,
que producen lesión de las células hematopoyéticas
por
las dosis utilizadas, en todos los individuos que la reciben;
es el caso del cloramfenicol, de las radiaciones, especialmente las partículas gamma, las substancias
antineoplásicas, arsénicos
inorgánicos y el benzol entre los principales. 2.Un segundo
grupo en el que se encuentran los agentes que ejercen un
efecto depresor de la hematopoyesis sin estar en relación a la
dosis recibida y
que depende de la susceptibilidad del sujeto o de la
idiosincracia en relación al medicamento: insecticidas,
disolventes, cloramfenicol, fenilbutazonas, indometacina,
atebrina, sulfonamidas, isoniacida, estreptomicina y
ácido paraaminosalicílico, entre otros.21,
29,
30
En las poblaciones caucásicas de los Estados Unidos de Norteamérica y Europa, el cloramfenicol
ocupa el primer lugar como factor etiológico relacionado a la
AAA en los niños y adultos. Así, en 400 casos de AAA del
Grupo de Estudio de Discrasias Sanguíneas de la
Asociación
Médica Americana, 45% se consideró relacionada al
cloramfenicol y en 101 casos estudiados en Suiza, 46% se
correlacionó con dicho medicamento.21
En cambio, en las
poblaciones mongoloides, los insecticidas ocupan el primer
lugar como factor etiológico relacionado.30
Así, en 135 niños con AAA estudiados en el
Hospital Infantil de México "Federico Gómez",
35.5% estuvieron relacionados con insecticidas y sólo 9.6% con
cloramfenicol. De igual manera, en las series de casos
revisados en Perú, Irán y Turquía, los
insecticidas es
tuvieron relacionados en uno de cada dos casos de AAA.21
Es posible entonces que estas diferencias en las frecuencias relativas del cloramfenicol y los insecticidas
y su asociación con AAA, en dos poblaciones raciales, sean debidas a
factores genéticos.21,
31
Habitualmente el curso de la enfermedad es insidioso y las
primeras manifestaciones clínicas están dadas por la instalación de anemia en forma
lenta y progresiva, apreciándose entonces palidez y
fatigabilidad.26
Posteriormente se manifiesta el síndrome purpúrico en la piel y mucosas y por último se
presenta el síndrome febril. El síndrome anémico se
presenta
en el 100% de los casos y habitualmente es severo; de
igual manera, la púrpura está presente en el 90% de los
pacientes en tanto que el síndrome febril se encuentra
en las dos terceras partes de los casos (65%).21
Las manifestaciones de sangrado se presentan habitualmente en la piel en forma de petequias y equimosis;
en las
mucosas en forma de epistaxis, gingivorragias, hematuria y
melena. Los sangrados a nivel de los oídos, riñones,
sistema
nervioso central y pulmones son menos frecuentes. Sin
embargo, las hemorragias a nivel del sistema nervioso
central son muy graves y conllevan una mortalidad elevada, por lo que se debe dar especial atención y
sospechar
dicha complicación cuando el paciente refiere cefalea, somnolencia o irritabilidad, con el objeto de
iniciar el tratamiento oportuno y eficiente, ya que cuando están presentes
los signos neurológicos sugestivos de focalización de la
hemorragia del sistema nervioso central, es habitualmente demasido tarde y el paciente puede encontrarse en
grave estado.32
Durante los procesos infecciosos se agrava la trombocitopenia y por
consiguiente empeoran las manifestaciones de sangrado. Dos
terceras partes de los pacientes se presentan con procesos
infecciosos y síndrome febril secundario. Dichos procesos
infecciosos se encuentran localizados habitualmente en la
boca, faringe, senos paranasales y oídos en el 60%
de los casos pediátricos; le siguen en frecuencia la septicemia, flebitis, celulitis, abscesos y neumonía, gastroenteritis, infecciones de las vías
urinarias y por último
meningitis.33
Las infecciones son producidas frecuentemente
por gérmenes grampositivos y negativos.34
En un estudio de cohorte en niños con AAA se compararon
dos grupos de pacientes: uno de ellos con AAA muy severa (menos
de 200 neutrófilos absolutos por mm3) y el otro con AAA severa
(más de 200 y menos de 500 neutrófilos por mm3).
Los pacientes del primer grupo presentaron un riesgo relativo
de 8.8 de presentar infecciones graves, de 6.44 de infecciones bacterianas y una elevada
mortalidad (74%) en relación al grupo con AAA severa.34
Al examen físico se corroboran los datos de la anemia y
trombocitopenia; habitualmente están ausentes las
visceromegalias; especialmente si el paciente cursa con
esplenomegalia, se debe descartar a la AAA y buscar otras
etiologías como leucemias, linfomas, etc.
En la biometría hemática es característica la
pancitopenia, es decir, anemia severa con niveles de
hemoglobina de 3 a 5g/dl, reticulocitopenia menor del
1% (reticulocitos corregidos con el hematocrito), leucopenia
con neutropenia moderada a severa (menos de 500 neutrófilos
absolutos/mm3) y
trombocitopenia también moderada a severa.26
La eritropoyesis disminuida se refleja en una elevación del
hierro sérico con aclaramiento retardado del mismo y disminución de la captación del
hierro por el eritrocito.
La
hemoglobina fetal se encuentra aumentada en algunos pacientes y esta situación es debida a
la presencia de pequeñas poblaciones de células eritropoyéticas productoras de
hemoglobina fetal. Para algunos autores, el aumento de
hemoglobina fetal en los pacientes con AAA es de mal
pronóstico.35
El aspirado y la biopsia de la MO son indispensables para
establecer el diagnóstico de certeza.
La biopsia permite valorar la celularidad y la arquitectura de la MO,
apreciándose hipocelularidad variable de las tres líneas
(eritroide, mieloide y megacariocítica), así como
acúmulos
aislados de fibroblastos, basófilos tisulares,
linfocitos y células plasmáticas. El aspirado de
la MO permite identificar las
características morfológicas de las células ya
que las
células restantes deben tener morfología normal.22,
35
El estudio cromosómico de las células de la MO es
normal; la
presencia de aneuploidia y pseudodiploidias sugiere un
estado preleucémico y no AAA.
El curso natural de la enfermedad puede llevar a las siguientes situaciones: a) hasta antes del
inicio del tratamiento con andrógenos, trasplante de MO e inmunosupresores, la
enfermedad tenía un curso fatal en la gran mayoría de los casos
(90
-98%) y los pacientes fallecían en los primeros tres a seis
meses de iniciada la enfermedad; sólo unos pocos pacientes
sobrevivían cinco años o más antes del desenlace
fatal;36
b) un poco menos del 10% de los pacientes evolucionan lentamente hacia la remisión espontánea y
c) algunos
evolucionan
hacia hemoglobinuria paroxística nocturna (4%) y
otros hacia leucemia (1%).37
El pronóstico de la AAA varía de acuerdo a la severidad de la misma y se clasifica en
moderada y severa de acuerdo a los criterios del Grupo Internacional de Estudio de
AAA (Cuadro 6).35
1. Reticulocitos corregidos: menos de 1%.
B. Biopsia de médula ósea 1. Hipocelularidad severa: menos de 20% de células hematopoyéticas.
El diagnóstico de AAA severa se establece con los hallazgos de
médula
ósea y dos de los tres criterios en sangre periférica.
Dos de los tres criterios en la sangre periférica y el
hallazgo de la biopsia de MO establecen el diagnóstico de
AAA severa. El pronóstico de la AAA severa es malo, ya que
la mortalidad es muy elevada (95%), si no se dispone de un
donador de MO histocompatible, pues la respuesta al tratamiento con globulina antilinfocito, bolos de metilprednisolona o ciclosporina es lenta y se
produce en un periodo de tres a seis meses. Los pacientes
pueden fallecer por infecciones severas o por hemorragia
intracraneana.
En 1965, Dorantes y col.,49
en el Hospital Infantil de
México "Federico Gómez", llamaron por primera vez la atención en
relación a la evolución desfavorable de los niños con AAA que presentaban
reticulocitopenia menor de 1%, neutropenia severa menor de
500/mm3 y menos de 10% de neutrófilos maduros en la MO38
y en 1969 demostraron que estos valores tenían diferencias estadísticamente significativas
para ser tomados en
cuenta como factores pronósticos.39
En 1979, el Grupo
Internacional de Estudio de la AA definió los criterios de
severidad en la forma ya mencionada. Actualmente se considera a un grupo de peor pronóstico
y que corresponde a
pacientes que cursan con neutropenia severa menor de
200/mm3 durante toda la evolución de la enfermedad y que
presentan un riesgo relativo muy elevado (10:1) de padecer
infecciones graves con mortalidad cercana al 100%.40
Medidas generales La primera medida consiste en evitar cualquier substancia
tóxica relacionada con la producción de AAA, ya que en
los
casos de mejoría o remisiones de la enfermedad, se pueden
presentar recaídas cuando son expuestos a dichas substan
cias.26,
30
La aspirina es un medicamento contraindicado en AA, ya
que disminuye la agregación plaquetaria y aumenta entonces el riesgo de sangrado; de igual
manera deben evitarse
las inyecciones intramusculares.26
Teniendo en cuenta el riesgo elevado de infección en los
pacientes con AAA severa deben evitarse los procedimientos
invasivos (catéteres, venodisecciones y sondas) y las
hospitalizaciones prolongadas. En el caso del paciente con
neutropenia severa y síndrome febril, se debe realizar una
búsqueda intencionada de los focos infecciosos, así como
el
empleo inmediato de antibióticos en forma empírica, teniendo en cuenta la frecuencia de
los gérmenes en
un hospital determinado, cubriendo así las infecciones bacterianas por gérmenes
gramnegativos y positivos. En el caso de la niña o mujer, se
debe suprimir el ciclo menstrual por el riesgo de sangrado severo.
Una vez establecido el diagnóstico de certeza, se debe
proceder a los estudios de histocompatibilidad para el
tratamiento con trasplante de médula ósea (TMO) e indicar
las transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas de donadores
no relacionados por el riesgo de mayor sensibilización cuando
los donadores son familiares. Las transfusiones de los concentrados plaquetarios se deben realizar
de donadores individuales pero por féresis.
Debe recordarse que en pacientes multitransfundidos se
incrementa notablemente la prevalencia de infecciones virales particularmente hepatitis por
virus B y C y citomegalovirus.41
El TMO histocompatible es el tratamiento ideal en la AAA
severa ya que se ofrece la curación de la enfermedad en
el 80% de los casos;42
sin embargo, la posibilidad de
obtener un donador histocompatible familiar es sólo del 25% y
los efectos
colaterales deben ser tomados en cuenta: enfermedad injerto
contra huésped aguda o crónica (25 a 50%), neumonitis
postirradiación, infecciones severas, enfermedad
venoclusiva hepática, etc.
Constituye el tratamiento alternativo para los pacientes
con AAA severa que no disponen de un donador histocompatible
o para aquellos pacientes mayores de 40 años de edad.
Teniendo en cuenta que los
linfocitos T son capaces de suprimir la hematopoyesis de
algunos pacientes con AAA severa, se ha planteado el tratamiento con este medicamento.
La respuesta favorable varía en
las diferentes series entre 30 a 60% de los pacientes con
remisiones parciales en la gran mayoría de los casos.43,
46
En un estudio realizado por el Grupo de Estudio de la Anemia
Aplástica en México se incluyeron 38 niños con AAA
severa: 19
fueron tratados con andrógenos y 19 con globulina antilinfocito
(15mg/kg/día por cinco días) continuándose
tratamiento posteriormente con enantato de testosterona. Después de un
tiempo de seguimiento de dos años sólo 13 niños
sobrevivieron todos los cuales recibieron el tratamiento con globulina
antilinfocito.43
En este mismo estudio se planteó la posibilidad de que un grupo importante de estos pacientes
requieran de
un periodo adicional de tratamiento con andrógenos o ciclos
porina para consolidar la remisión.43
Inmunosupresión con ciclosporina La respuesta al tratamiento con ciclosporina, es con frecuencia parcial y ha variado en proporción de
30 a 60% de los
casos en diversas series publicadas.47,
48
En un estudio
realizado por nosotros40
se indicó tratamiento con ciclosporina en nueve niños con AAA severa, observándose
respuesta
parcial en seis casos, con sobrevida global de 67% a los 18
meses de haber establecido el diagnóstico de certeza. Al
momento actual, parece recomendable asociar el tratamiento con ciclosporina a la globulina
antilinfocito con el
fin de lograr una mejor respuesta hematológica.
La testosterona y la oximetolona son los andrógenos más
utilizados para el tratamiento de la AAA moderada ya que se ha
demostrado en estudios controlados, que no son útiles en el
tratamiento de la AAA severa. Los andrógenos ejercen
acción
estimuladora sobre la hematopoyesis, especialmente
la eritropoyesis, y fueron los medicamentos más empleados en
el tratamiento de la AAA moderada y severa en todo el mundo,
antes de los resultados alentadores del TMO y de los inmunosupresores arriba mencionados.
Aunque estos factores estimulantes de colonias no son
útiles para el tratamiento específico de la AAA severa,
sí lo son para el tratamiento de los procesos infecciosos
severos con los que cursan estos pacientes y que a menudo
constituyen la causa de la muerte. El efecto de estos
medicamentos es transitorio y desaparece en cuanto se suspende
el tratamiento.43,
50
PATOGENIA
ETIOLOGÍA
HALLAZGOS DE LABORATORIO
Cuadro 6. Criterios de gravedad en pacientes con anemia
aplástica adquirida (AAA)
A. Sangre periférica
2. Neutrófilos absolutos: menos de 500/mm3
3. Trombocitopenia: menos de 20,000/mm3
TRATAMIENTO
Tratamiento específico
Inmunosupresión con globulina
antilinfocito
Andrógenos
Factores estimulantes de colonias
granulomonocíticas
y
granulocíticas humanas